氧化型低密度脂蛋白及其抗体与动脉粥样硬化

作者：苏天生 管昌益

来源：《医药月刊》2008年第04期

中图分类号：R363.21 文献标识码：B 文章编号：1672-5085（2008）4-0066-07 1 概述

低密度脂蛋白(1ow density lipoprotein.LDL)为血中胆固醇的主要携带者，有证据表明LDL能在血浆内或动脉内膜下经自由基引发的脂质过氧化而转变为氧化修饰的 LDL(OX-LDL) [1] 而氧化型低密度脂蛋白OX-LDL和动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)早期病变的发生与发展有密切关系。[2]从80年代开始，越来越多的资料表明动脉粥样硬化与天然低密度脂蛋白通过 Brown／Goldstein LD受体的摄取关系不大，而与一些修饰的 LDL通过一种或多种其它受体的摄取关系密切。有人观察到，缺乏LDL受体的病人或动物和有正常 LDL受体的病人或动物一拌，仍可聚集胆固醇于泡沫细胞中，而一些可演变为泡沫细胞的单核／巨噬细胞和平滑肌细胞有体内高浓度 LDL作用下并有能聚集胆固醇。[3]当循环LDL发生某种形式的修饰时，可导致泡沫细胞的形成。尽管体外 LDL的乙酰化可增加细胞摄取脂质.但目前尚无确切证据表明体内存在乙酰化LDL。然而，OX—LDL的致AS程度不仅决定于其自身水平，还取决于其受体及受体后效应的变化。血凝素样氧化低密度脂蛋白受体－1(1ectin—like oxidized low density lipoprotein receptor－1，LOX－1)是日本学者Swamur等[4]于1997年首先在牛主动脉内皮细胞上发现和鉴定的，它主要表达于血管内皮细胞，能特异结合、吞噬降解 OX—LDL。近几年的大量研究发现 LOX－1与 AS之间关系密切。在体内，LOX－1有两种存在方式 ，一是膜結合型 ，二是前者经酶切后产生的可溶性形式。[5] LOX－1主要表达于血管内皮细胞及血管丰富的组织，如肺和胎盘，也可被诱导表达于单核／巨噬细胞、SMC和激活的血小板。在体外，LOX－1能被促炎因子、氧化应激、流体剪切应力等多种刺激所诱导。OX—LDL是LOX－1的天然配体，此外 ，LOX－1还显示了对多种配体的结合活性，如修饰的脂蛋白、多聚阴离子化合物、带负电荷的磷脂及细胞配基，如衰老或凋亡细胞、激活的血小板等。生理条件下，LOX－1可结合、吞噬衰老或凋亡的细胞、细菌等，发挥清道夫受体功能。病理条件下，OX—LDL等多种配体与其结合，可引起AS等多种病理生理改变。总之，LOX－1的配体多样性提示其可能具有多种生物学功能。体内LDL的氧化已为许多实验所证实：(1)从As病变中分离出的LDL至少部分发生了氧化修饰[6]；(2)血管病变中含有抗氧化型LDL的抗体[7]；(3)血

循环中存在与氧化型 LDL反应的抗体[8]；(4)对实验动物应用抗氧化剂能延缓As病变的进展。[9]

2 LDL和OX—LDL及其抗体的产生与作用

血管壁的内皮细胞、平滑肌细胞 (smooth muscle cell，SMC)和组织中巨噬细胞内的脂肪氧化酶可产生氧自由基，低密度脂蛋白(1ow density lipoprotein，LDL)中大量不饱和脂肪酸容易受氧自由基和羟自由基的攻击，形成不饱和脂肪酸自由基。即脂自由基。脂自由基再经共轭化和氧化生成脂过氧自由基，此氧化修饰从一个不饱和脂肪酸分子开始，形成的脂过氧自由基，再攻击相邻多价不饱和脂肪酸分子形成新的脂过氧自由基，如此不断放大，LDL最终被氧化修饰成为OX—LDL。正常情况下，血中LDL与肝细胞膜上的LDL受体相结合，通过胞饮作用人肝细胞，而肝细胞内LDL胆固醇的积聚可使LDL受体下调，以免胆固醇进一步积聚。经氧化修饰后的OX-LDL理化特性发生了很大改变，包括颗粒变细、表面的蛋白质分子折叠断裂、载脂蛋白B变形构成新的抗原决定簇，因而不被LDL受体识别，成为巨噬细胞清道夫受体的配体与之结合，胞饮入胞，此受体不受细胞内胆固醇的积聚而下凋。[10]早期巨噬细胞吞噬作用有助于清除局部脂质和凋亡细胞，但随着脂质在巨噬细胞内大量堆积超过其清除能力，巨噬细胞变成泡沫细胞。OX-LDL具有很强的细胞毒效应，可选择性作用于细胞循环周期的S期；对增殖活跃期细胞的细胞毒作用更强，可引起泡沫细胞坏死，形成粥样斑块的脂质核心。[11]

大量资料表明，巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展过程中起着核心作用，它除了产 生自由基氧化LDL外，还可通过清道夫受体大量快速摄取OX—LDL；巨噬细胞又是抗原递呈细胞，可有效诱导免疫系统产生针对OX—LDL新抗原表位的特异性抗体。 [12] 已证实[13]血循环中存在OX—LDL的自身抗体，并且可以和动脉粥样硬化受损部位的OX—LDL形成免疫复合物，也可和LDL结合。有报道，[14]在诱导巨噬细胞转变成泡沫细胞时，LDL免疫复合物的诱导作用比OX—LDL更强 ，LDL免疫复合物可激活巨噬细胞，引起白介素l B(IL—B)和肿瘤坏死因子A (TNFA)等细胞因子释放，使病灶范围扩大。激活后的巨噬细胞又可释放氧自由基，直接氧化内皮下层的LDL，形成正反馈循环进一步促进动脉粥样硬化的发展。巨噬细胞通过高亲和力的受体摄取LDL复合物，又可促使细胞表面LDL受体表达导致LDL持续进入细胞内，并减弱其处理沉积胆固醇的能力。巨噬细胞均能氧化 LDL。

可见，经氧化变形的LDL即OX—LDL具有下生物作用：①细胞毒性作用，可选择性地作用于细胞循环的S期，损伤血管内皮细胞，使内皮细胞脱落、坏死。[15]②化学趋化作用，使单核巨噬细胞粘附于动脉内膜，使血管平滑肌细胞向内膜移动. [16] ③LDL受体对氧化后的LDL摄取减少，而被巨噬细胞受体大量摄取，且这一过程无负反馈调节作用，导致大量胆固

醇酯蓄积，形成泡沫细胞。[17]OX—LDL与巨噬细胞 的相互作用是泡沫细胞形成的重要机制之一，也是近年对AS发生机制研究的突破。④OX—LDL抑制内皮细胞和血小板合成前列环素(PGI2)，促进血栓素A2 (TXA2 )的生成，破坏PGI2／TXA2。平衡 ，导致血小板聚集。[18] ⑤OX—LDL可刺激内皮细胞分泌内皮素、肿瘤坏死因子，抑制内源性一氧化氯的产生。这些均促使AS的发生与发展。

3 OX-LDL及其抗体致动脉粥样硬化的机制

3.1 OX—LDL致AS的机制

OX—LDL通过六种机制参与的AS形成过程：1.趋化作用，促进循环中白细胞黏附于血管内皮以及单核细胞进入内皮下层。2.抑制AS病灶中巨噬细胞游走及返回血液 循环。3.增加巨噬细胞摄取LDL的速度，形成泡沫细胞。4.细胞毒作用，使内皮细胞功能状态发生改变，内皮细胞通透性增加，甚至导致内皮细胞脱落。5.OX—LDL有很高的免疫原性，可刺激机体产自身抗体，并在AS病灶中与抗体结合成免疫复合物，该复合物被吞噬细胞的Fc受体快速摄入；6.影响一些细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)－l的表达，使AS病变向复合病变发展。

目前研究[19]证实，炎症反应引起动脉粥样硬化斑块稳定性降低导致斑块破裂，是急性冠脉综合征的重要发生机制。LDL被氧化修饰形成OX－LDL后可激活血管内皮细胞使其表达细胞黏附分子，促进炎症细胞的黏附和浸润；能刺激炎性细胞表达基质金属蛋白酶，使纤维帽内细胞外基质降解，削弱纤维帽抗损伤能力。从而增加斑块易损性，易引发冠脉综合征。

巨噬细胞通过清道夫受体大量吞噬OX-LDL形成泡沫细胞，而泡沫细胞死亡裂解后胞内脂质溢出，可增加粥样斑块脂质含量，使斑块稳定性降低。[20]从粥样斑块形成到发生心血管事件大体可分为3个时期：即1.斑块启动期，血液中胆固醇浸润并沉积于血管壁，脂质斑块形成；2.进展期，随着慢性炎症的进展，内膜层形成核心为脂质、外围为纤维帽及基质并伴炎症细胞浸润的粥样斑块；3.合并症期，形成的粥样斑块分为稳定型与不稳定型。前者特点为脂质核心小，纤维帽基质厚，炎症细胞少，这种斑块 不易破裂极少发生临床事件，表现为稳定型心绞痛和心肌缺血；后者特点为脂质核心大，纤维帽及基质薄，炎症细胞多，易于发生斑块破裂，冠脉中的这类斑块常导致急性冠脉综合征，即不稳定型心绞痛组心绞痛，心肌梗死甚至猝死。在外周动脉可因纤维斑 块破裂继发血栓形成，造成血管栓塞或脏器梗死等严重后果。

赵高峰等[21]观察了不同浓度的OX-LDL对体外培养血管平滑肌细胞生长35 g／L的 OX-LDL对 SMC有 最强 的促增殖作用，细胞增殖速度快，对数生长期提前，持续时间长，生长曲线明显上扬；135 g／L的OX—LDL对SMC有抑制生长作用并出现细胞凋亡现象 。因此低浓度OX—LDL促使AS形成 (SMC增生，迁移，表型转化)，随着时间推移，斑块内OX—LDL增加到一定浓度，原来促 SMC增殖和泡沫化的作用转变为抑制增殖诱导凋亡，导致斑块内粥样脂质形成，并且细胞成分减少，胞外基质增加，最终可诱发斑块破裂患者猝死。 Li等[22]报道，在正常健康人和动脉粥样硬化患者体内均有OX－LDL的抗体，主要成分为IgG，极少量IgM。OX—LDL能刺激相应的B细胞克隆，经活化、增殖、分化，成为分泌免疫球蛋白的浆细胞，分泌针对OX—LDL抗原决定簇的IgG。抗OX—LDL抗体不仅反映OX-LDL的存在，而且其本身与OX—LDL形成的免疫复合物(immune complexes，IC)在动脉粥样硬化的发病机制中具有重要作用。Brizzi[23]报道，在AS病灶内发现：通过C3b将抗OX-LDL抗体与内皮细胞上OX-LDL黏附形成大分子的免疫复合物，然后被巨噬细胞吞噬，该复合物能进一步激活补体系统引起和加强炎症反应。 3.2 LOX-1致AS的机制

3.2.1 LOX-1与血管内皮功能失调

近年来血管内皮功能失调被认为是AS的首发和关键步骤，大量研究证实OX—LDL在其中扮演重要角色，但其作用机制尚未阐明。而LOX-1的发现则为其提供了分子结构基础。体外研究[24]利用OX—LDL与血管内皮细胞共同孵育发现：内皮细胞出现了胞体皱缩、胞膜破坏等损伤性改变，同时细胞 ROS产生增加，一氧化氮(NO)合成减少且代谢加速，并且核转录因子- KB(NF-KB)被激活，ET-1、细胞间黏附分子-1(ICAM- 1)、血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)等表达上调。而预先给予 LOX-1抑制剂时，则上述改变不明显。可见 OX—LDL通过 LOX-1导致了内皮功能紊乱。 3.2.2 LOX-1与感染和炎症

AS一般被认为是OX—LDL、单核／巨噬细胞、淋巴细胞及动脉壁细胞相互作用的慢性炎症过程。许多炎症因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等，可从转录水平诱导LOX-1表达，提示LOX-1可能与炎症过程相关。体外研究显示：稳定表达LOX-1的转染牛LOX-1的中国仓鼠卵巢细胞(BLOX-1-CHO)可结合金黄色葡萄球菌等G+球菌和大肠杆菌等G－杆菌，而LOX－1的化学阻滞剂Poly I可阻止上述结合。尽管在体内细菌可与很多分子结合，由于LOX－1主要表达于血源性感染的最初接触部位(血管内皮)，故显得尤其重要。最近Honjo等[25]发现事先给予LOX－1抗体明显抑制了内毒素血症大鼠粒细胞减少的程度，并完全避免了动物死亡。同时在低剂量内毒素诱导的视网膜炎动物模型发现LOX－1抗体有效抑制了白细胞浸润和蛋白渗出。此外，LOX-1基因位于NK基因复合物内部，提示LOX－1可能参与内源性免疫过程。

3.2.3 LOX-1与单核／巨噬细胞及SMC

单核细胞聚集、黏附到血管内皮是AS的最早期事件。有研究[26]显示：人冠状动脉内皮细胞与OX—LDL共同培养24小时后明显增加了单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达和单核细胞向内皮细胞的黏附，而之前加入反义 LOX-1 mRNA可抑制上述过程。提示LOX-1在促进单核细胞黏附、聚集过程中发挥了重要作用。

巨噬细胞和SMC吞噬脂质后形成的泡沫细胞是AS的特征性表现。研究已显示LOX-1在以上两种细胞均可被诱导表达。可见LOX-1在泡沫细胞形成中的作用也不容忽视。 3.2.4 LOX-1与血小板

血小板在AS的发生、发展乃至其并发症中均起着重要作用。其作用最初是要黏附于受损的血管内皮。已有研究[27]证实LOX-1可通过识别暴露于血小板表面的磷脂酰丝氨酸或其它带阴电荷的离子结合并内吞血小板 ，LOX-1抗体可阻止约50%的上述结合，可见LOX-1在血小板与血管内皮黏附中担当主要角色。血小板与LOX-1结合后不仅自发激活，进一步增加其黏附和聚集进而形成血栓，还通过增加细胞内O 2的产生导致 NO氧化失活，而NO活性下降被认为是形成以血小板为主的动脉血栓的重要原因。还有研究[28]显示在激活的血小板及几个巨核细胞系上也有LOX-1表达，并用双重免疫染色方法证实LOX-1在人AS斑块的血栓部位聚集，与血小板共存。上述血管内皮 LOX-1与血小板膜上LOX-1两者间对话可能稳定了血栓，并促进了更大斑块的形成。

3.3 OX—LDL及其抗体与冠心病的关系

张晓刚等[29]检测302例心血管病及相关疾病患者血浆OX－LDL水平，包括原发性高血压(EH)，EH并发冠心病(CHD)，糖尿病(DM)，DM并发CHD。肾病综合征，并以冠状动脉造影评价动脉粥样硬化的程度。结果显示，OX-LDL水平越高，冠脉狭窄越严重。不仅OX-LDL水平高低与冠心病的发病有关，其抗体也在冠心病发病中有重要作用。

冯忠军等[30]将90例冠心病患者分为三组：稳定型心绞痛组SA，不稳定型心绞痛组 UA，急性心肌梗死组AMI，分别测定三组患者血清OX-LDL和其抗体水平，并与正常人群进行比较。结果表明：1. 三组患者血清OX-LDL含量均高于正常对照组(0.38± 0.12)mg／L，分别为SA(0.53±0.21)mg／L；UA(0.55±0.14)mg／L；AMI(0.67±0.28)mg／L。2. 冠心病患者和正常人的血清中都可检出 OX-I DL抗体(mg／L)，SA、UA和AMI三组的OX-LDL抗体值分别为(161.1±38.4)mg／L(158.7±36.6)mg／L和(184.4±43.2) mg／L，都高于正常对照组(131，6±21 3)mg／L(P< 0.005)。3. 正常對照组OX-LDL和OX-LDL-Ab阳性率分别为15%和7.5%，SA组分别为53.1%和62.5%，UA组为50.0%和 65.5%，AMI组最高分别达到69.2%和 80.7%。提示 OX-LDL和OX—LDL—Ab在内皮细胞功能失调，稳定的粥样斑块转为不稳定以及发生急性心血管意外时起着重要作用。4. OX—LDL抗体水平与OX-LDL的浓度呈负相关，各组的相关系

数分别为：SA组的r=－0.264，UA组 的r：－0.287，AMI组的 r：－0.359，正常对照组的r：－0.167。虽未达统计学意义，但可能与较高水平的OX—LDL易于刺激机体免疫系统产生相应的抗体并形成复合物，消耗OX—LDL有关。但也有很多资料显示OX—LDL抗体与 OX—LDL浓度呈正相关，所以两者的相关性还需进一步观察和研究。

检测血清抗OX—LDL抗体水平，可以预测急性心肌梗死和心源性猝死的发生和评 估冠心病患者预后[31]，宋玮等[32]根据血清OX－LDL抗体值将经冠脉造影确诊为冠心病的 患者分为高水平组(1.42±0.53)和低水平组(0.64±0.14)，以正常人的血清抗OX—LDL抗体为对照组。随访终點为发生心血管事件即心源性猝死，心梗或不稳定型心绞 痛，或病情加重入院治疗，平均随访(12.2±0.51)月。血清抗OX—LDL抗体水平高者，其心血管事件发生率明显高于低水平者，前者为32.3l%，后者为3.33%。

徐岷等[33]报道，将82例冠心病人分三组：I组心绞痛，Ⅱ组急性心梗，Ⅲ组陈旧心梗，正常对照列为Ⅳ组。各组血清OX—LDL—Ab滴度比(OD值)：I组0.117±0.06，II组0.19±0.04，Ill组0.18±0.04，正常人也有 OX—LDL—Ab存 在 0.09±0.03，但冠心病人OX—LDL—Ab明显高于正常人(P

综上所述，OX—LDL由 LDL过度氧化修饰形成，OX-LDL的水平与动脉粥样硬 化的严重程度呈正比，说明OX—LDL在动脉粥样硬化性病变的发生发展中起着重要作用。同时，检测抗OX-LDL抗体可能预测心梗发生及评价冠心病预后，因此具有一定的临床意义。LOX-1作为OX—LDL在血管内皮细胞上的主要受体，它与As等心血管疾病关系密切。因此对于LOX-1表达上调和激活的抑制有望在AS等心血管疾病的防治中发挥重要作用。目前对LOX-1的研究绝大多数还限于离体细胞培养和动物试验，且采用的多为单因素干预，距离人体复杂的实际情况还有很大差距。相信随着转基因和基因敲除动物模型的建立，必然会进一步加深对LOX-1特性和功能的理解，从而对从分子水平阐明AS发病机理及心血管疾病的防治做出更大贡献。

4 药物对OX-LDL及其抗体的影响

4.1 他汀类药物

他汀类药物通过阻断肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG—COA)转化为甲羟戊酸而抑制胆固醇的合成，降低血浆中的低密度脂蛋白[34][35]。他汀类药物除有效的调脂作用外，具有不依赖于胆固醇降低的非调脂抗AS作用，如改善内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖 与迁移，抗炎

症反应，促进斑块稳定，抑制血小板聚集等。最近研究[36]表明他汀类药物可不依赖于HMG—CoA还原酶抑制机理，直接与黏附分子β2整合素LFA－1调节位点(β2integrin，leukocyte function antigen－1)结合，从而抑制炎症反应。Li等[37]报道辛伐他汀和阿托伐他汀能够下调人冠状动脉内皮细胞LOX－1表达，降低OX—LDL诱导的细胞黏附分子表达。国内研究 [38]表明阿托伐他汀(10μM)能抑制脂多糖介导的Toll样受体4(toll—like repector 4，TLR4)表达，抑制核因子－кB(NF—кB)的活化，抑制LOX－1和细胞间黏附分子(ICAM－1)、E－选择素表达，降低单核内皮细胞黏附率。Yu等[39]以胆固醇饮食饲养新西兰白兔诱导高胆固醇血症，16周后血清总胆固醇、低密度脂蛋 白、肌酐水平增加，肾小球滤过率减少，肾动脉内膜增厚，免疫组织化学检测肾动脉 LOX－1表达增加 。用氟伐他汀治疗后明显改善肾功能，减少肾动脉内膜增生，显著抑制肾动脉内膜上LOX－1表达。表明氟伐他汀治疗能阻止高胆固醇病人肾功能损害进展和早期AS，该作用除通过降低总胆固醇外，抑制LOX－1表达也可能是重要途径。Puccetti等[40]发现接受阿托伐他汀治疗的48例高胆固醇血症患者，在治疗第6 d血小板表面CD36表达减少，在第9d静息和激活的血小板中P－选择素和LOX－1表达减少，说明使用阿托伐他汀后血小板失活与CD36和LOX－1表达减少有关，且此作用发生在明显的 LDL改变前。

4.2 血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)阻滞剂

LOX-1介导OX—LDL和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)间的相互作用，而AT表达的增加在于增强血管对AngⅡ的收缩反应，削弱对内皮依赖性舒张剂乙酰胆碱的反应。Morawietz等[41]研究发现AngⅡ和人脐静脉内皮细胞共同培养时，AngⅡ浓度依赖性的增加 LOX1mRNA和蛋白表达，而且这种作用可以完全被AT特异性抑制剂氯沙坦所阻断，但血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2)特异性抑制剂则无此作用。Ueno等[42]发现，特异性的 AT 阻滞剂坎地沙坦可显著抑制肾脏LOX-1的过度表达，伴有血压降低和肾脏功能改善。G等[43]将30只雄性新西兰大白兔行自体颈外静脉移植术，术后高胆固醇饮食饲养，12周后高胆固醇饮食组静脉移植物中发现粥样硬化病变且LOX-1表达增加使用氯沙坦后此病变减弱，LOX-1表达减少，氯沙坦也减少静脉移植物中粥样硬化斑块的不稳定性。说明LOX-1表达增加与静脉移植物AS发生有关，氯沙坦能下调 LOX-1表达。 4.3 阿司匹林

阿司匹林在血管疾病中具有有益作用，通过抑制血小板的聚集发挥作用。OX-LDL的蓄积和炎症反应导致冠状动脉斑块破裂，斑块破裂及随之血栓形成是急性心肌缺血的病理基础。OX—LDL能诱导内皮细LOX-1表达并导致基质金属蛋白酶(MMPs)表达，MMPs大量表达促使As斑块不稳定。Mehta等[44]发现阿司匹林能干预 LOX-1表达以及随之发生的 MMPs激活 ，在培养的人冠状动脉内皮细胞分别与阿司匹林(1—5 mM)、水杨酸钠(5 mM)、环氧合酶抑制剂吲哚美辛(0.25 mM)共同孵育后加入OX-LDL，阿司匹林以时间-剂量依赖方式减少OX-LDL诱导的LOX-1表达，抑制MMPs表达及活 性，阻断OX—LDL诱导的P38MARK的活

性。人冠状动脉内皮细胞与水杨酸钠孵育后也减少LOX-1表达，此作用与阿司匹林的作用相似。重要的是，阿司匹林与水杨酸钠共同作用能减少超氧阴离子的产生，但吲哚美辛无此作用。表明阿司匹林除抑制血小板聚集的作用外，可能通过LOX-1途径抑制血管内皮细胞炎症反应。

4.4 阿魏酸(flerulic acid)

阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，是普遍存在于植物的一种酚酸，当归、川芎、木贼、升麻、梓白皮等多种中药都含有阿魏酸。阿魏酸在植物中很少以游离态存在，主要与低聚糖、多胺、脂类和多糖形成结合态。 研究表明，阿魏酸具有很好的抗氧化活性，对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有很强的清除作用。[45]潘华珍等[46]的体外实验表明，阿魏酸能减少O2和H2O2引起的膜脂质过氧化反应，减少MDA的生成。其机制是阿魏酸钠能直接减少羟自由基和H2O2 的生成。有研究提示，阿魏酸钠可通过其清除自由基、抗脂质过氧化的作用提高机体NO的水平，减缓AS的发生和发展。[47]阿魏酸不仅能淬灭自由基，而且还能调节人体生理机能，抑制产生自由基的酶，促进清除自由基的酶的产生。Kayahara等 [48]和Kawabata等 [49]报道，阿魏酸能大大增加谷胱甘肽转硫酶和醌还原酶活性，抑制酪氨酸酶活性，并能与膜磷脂酰乙醇胺结合，从而保护膜脂不受自由基的侵袭。阿魏酸钠是人工合成阿魏酸的钠盐，能抑制血小板聚集和血栓形成，抑制脂质过氧化反应，并能抑制LDL的氧化。临床试验表明，阿魏酸钠对急性脑梗死患者血清 LPO的抑制作用明显强于维生素E(P

4.5 心脈神口服液(xinmaishen oral liquid，XMSol)

随着天然药物和天然疗法的兴起。中医药学越来越受到人们的重视。中药在治疗动脉粥样硬化中的作用开始为人们关注，中药黄芪、首乌等有较好的降脂作用，[51]抑制脂质过氧化物及自由基的产生，[52]并对动脉血管壁重构可能起重要作用。心脉神口服液(xinmaishen oral liquid，XMSol)为第三军医大学附属新桥医院心血管内科何作云教授 自行研制的一种中成药制剂，经临床反复验证不断完善而精选的口服制剂，由新技术加工而成，服用方便。并收到良好疗效。其方剂主要含黄芪、首乌等。动物整体水平研究表明心脉神口服液可通过调节血脂、抗氧化及抑制血管平滑肌细胞的增殖对食饵性AS的形成具有预防作用。并对已形成的实验性AS具有治疗作用。体外实验发现，XMSol可剂量依赖性地抑制LDL的氧化[53]，并可逆转OX-LDL介导的内皮细胞分泌NO／ET-1[54]及内皮细胞表面ICAM-1 [55]的表达失调。而起到防治AS发生、发展的作用。 参考文献

[1] Steinbrecher UP，Zhang H ，Lougheed M，Role of oxidatively Modified LDL in atherosclerosis Free Radic Biol Med 1990；9(2)115

[2] Steinberg D，Pnrthasarathy S Carew TE.et nl. Beyond cholesterol：modifieations of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity.N Engl J Med 1989；320(14)；915 [3] Basu SK，Brown MS，Ko YK，et a1. Degradation of low density lipoprotein-dextran sulfate complexes associated with deposition of cholesteryl esters in mouse.J Biol Chem；1979，254：7 141～146.

[4] Sawamura T，Kume N，AoyamaT，et a1.An endothelial receptor for oxidized low density lipoprotein[J]. Nature，1997，386(6620)：73-77.

[5] Murase T，Kume N，Kataoka H，et a1.Identification of soluble forms of lectin-like oxidized LDL receptor-l[J]. Arterioscler Thromb Vase Biol，2000，20(3)：715~720. [6] Yla-Hettuala S，Palinski W ，Rosenfeld ME，et a1.Lipoproteins in normal and atherosclerosis aorta.Eur H eart J，1990，11 (Suppel E)：88～ 99.

[7] Palinski W ，Rosenfeld ME，Yla-Hettusla S，et a1. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：1 372～376

[8] Palinski W ，Rosenfeld ME，Yla-Hettusla S，et a1. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：1 372～ 376

[9] Carew TE，Schwenke DC，Steinberg D，et a1。Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect ；evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow the progression of atherosclerosis in the Waranable heritable hyperlipidemic rabbit.Proc Natl Acad Sci USA，1987，84 ：7 725～729.

[10]Li D，Liu I，Chen H，et a1.LOX-1，an oxidized ldl endothelial receptor，induces CD40／CD401 signaling in human coronary artery endothelial cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(5)：816 —821。

[11]Tabata T，Mine S，Kawahara C，et a1 Monocyte chemoattractant protein－1 induces scavenger receptor expression and monocyte differentiation into foam cells[J]，Biochem Biophys Res Commun，2003，305(2)：380—385

[12] Witzturm JL，Palinski W，Are immunological mechanism relevant for the development of atherosclerosis[J]. Clin Immunol，1999，90：153 - 156.

[13]Virrella G，Kosinen S，Krings G.et al lmmunochemical characterization of human oxidized low-density lipoprotein antibodies[J]，Clin lmmunol，2000，95：135 - 144.

[14]Chao-yuh Yang，Joe I Raya，Hsin-Hung Chen，et al.Isolation. characterization，and functional assessment of oxidatively modified subfractions of circulating low—density lipoproteins[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(6)：1083—1090.

[15]Kosugi K，Morel Dw，Dicorleto PE，et al，Toxicify of oxdized low density lipoprotein to cultrured fibroblasts is selective for sphase of the ce1l cycle.J Cell Phgsiol，1987，130：311. [16]Quinn MT，Parthasarathy S，Secinberg D.Endothelial cell derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoprotein Proc Natl Acad Sci USA，1985，82：5949.

[17]Sparrow CP，Parthusarathy S，Steinberg D.A macrophage receptor that recognizes oxidized low density lipoprotein but not acetylated low density lipoprotein，J Biol Chem，1989，264：2599.

[18]Armstrong DA.Oxidized LDL ceroid，and pros-taglandin metablotsm in human atheroscerosis.Med Hypothe，1992，38：244.

[19]Pang ZJ.Effect of polysaccharide krestin on the up—regulation of macrophage colony-stimulating factor gene expression in protecting mouse peritoneal macrophages from oxidative injury[J].Am J Chin Med，2003.3l(1)：11—23.

[20]Kataoka H，Kume N，Miyamoto S，et al.Oxidized LDL through LOX—l modulates LDI -receptor expression in human coronary artery endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2003，307 (4)：1008—1012.

[21]赵高峰，氧化低密度脂蛋白对人血管平滑肌生长状况的影响[J]，郑州大学学报，2002，7(4)：12l-125

[22]Li XC，Chen P，Zhu YL.Correlation of autoantibodies against oxidized low density lipoprotein and its immune complex with coronary artery disease[J]，Zhejiang Daxue Xuebao Yi Xue Ban，2002，3l (5)：32l - 325.

[23]Brizzi，P.Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein (OX—LDL )and LDL oxidation Status[J] ，Clin Chem Lab Med，2004，42(2)：164 - l70.

[24]Cominacini L，Rigoni A，Pasini AF，et al.The binding of oxidized low density lipoprotein (OX-LDL) to OX-LDL receptor-1 reduces the intracellular concentration of nitric oxide in endothelial cells through an increased production of super-oxide[J].J Biol Chem，2001，276(17)：13750—13755.

[25]Honjo M，Nakamura K，Yamashiro K，et al.Lectin-like oxidized LDL receptor-1 is a cel1-adhesion molecule involved in endotoxin-induced inflammation [J] Proc Natl Acad USA.2003.100(3)：1274-1279.

[26]Li D，Mehta JL.Antisence to LOX-1 inhibits oxidized LDL-mediated up-regulation of monocyte chemoattractant protein-1 and monocyte adhesion to human coronary artery endothelial cells[J].Circulation，2000，101(25)：2889 - 2895.

[27]Cominacini L，Fratta Pasini A，Garbin U，et al.The platelet-endothelium interaction mediated by Iectin-1ike oxidized low-density lipoprotein receptor-1 reduces the intracellular concentration of nitric oxide in endothelial cells [J].J Am Coll Cardiol，2003，41(3)：499-507. [28]Chen M，Kakutani M，Naruko T，et al. Activation-dependent surface expression of LOX-1 in human platelets[J].Biochem Biophys Res Commun，2001，282(1)：153-158.

[29]張晓刚，陈运贞，雷 寒，等.血浆氧化低密度脂蛋白测定的临床价值[J].临床心血管杂志，2002，12：613—616.

[30]冯忠军，金玉怀，戴 华，等.冠心病患者血清抗氧化低密度脂蛋白抗体的临床意义[J].中国免疫学杂志，2003，19：796—797.

[31]Wu RH，Nityanand S，Berglund L，et al.Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL，in 50-year-old men predict myocardial infarction[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17：3l59—3163.

[32]宋玮，王彬尧.血清抗氧化低密度脂蛋白抗体水平对冠心病患者预后的评估价值[J].临床心血管病杂志，2002，11：347—348.

[33]徐岷，王玉萍.氧化低密度脂蛋白自身抗体与冠心病相关性研究[J].临床医学杂志，2003，7：6—7.

[34]Ridker PM，Rifai N，Clearfield M，et al .Measurement of C—reactive protein for the targeting of stain therapy in the primary prevention of acute coronary events [J] N Engl J Med.2001，344：1959—1965

[35]Musial J，Undas A，Gajewski P，et al. Anti—inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia [J ] Int J Cardiol 2001，103：1191-1193。

[36]Weitz-Schmidt G ，Welzenbach K，Brinkmann ，et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site [J ] Nat Med，2001，7：687－692. [37]Li D，Chen H，Romeo F，et al. Statins modulate oxidized low density lipoprotein mediated adhesion molecule expression in human coronary artery endothelial cells：Role of LOX-1[J].J Pharmacol Exp Ther，2002，302(2)：601-605

[38]王虹艳，曲 鹏，吕申，等，Toll样受体4核因子－кB信号途径上调内皮细胞氧化低密度脂蛋白受体LOX－1及它们在介导单核内皮 细胞黏附中的作用和药物干预研究[J]，中华心血管病杂志，2005，33(9)：827—831

[39]Yu YH，Wang Y，Dong B，et al. Fluvastatin prevents renal injury and expression of lactin—like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in rabbits with hypercholesterolemia—cholesterolemia [J]，Chin Med J(Engl)，2005，118 (8)：621-626

[40]Puccetti J，Sawamura T，Pasqui AL，et al. Atorvaslatin reduces platelet-oxdized-LDL receptor-1 expression in hypercholesterolemia patients [J] Eur J Clin Invest，2005，35(1)：47—51. [41]Morawietz H，Rueckschloss C，Niemann B，et al .AngiotensinⅡ induces LOX-1，the human receptor for oxidized low lipoprotein [J]. Circulation，1999.1 00：899 – 902

[42]Ueno T，Kaname S，Takaichi K，el al. LOX-1，an oxidized low density lipoprotein receptor，was up-regulated in the kidneys of chronic renal failure rats [J] Hypertens Res，2003，26(1)：11 7-122

[43]Ge J，Huang D.Liang C，et al Upregulation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 expression contributes to the vein graft atherosele rosis.Modulation by losartan [J] Atherosclerosis，2004，77(2)：263-268

[44]Mehta JL，Chen J，Yu F，et al .Aspirin inhibits OX-LDL-mediated LOX-1 expression and metalloproteinase-1 in human coronary endothelial cells [J] Cardiovase Res，2004，64(2)：243—249

[45]Zhouen Z，Side Y，Weizhen L，et a1.Mechanism of reaction of nitrogen dioxide radical with hydroxycinnamic acid derivatives：a pulse radiolysis study.Free Radic Res，1998，29：13-l6. [46]潘華珍，冯立明，许彩民，等.阿魏酸钠抗红细胞膜脂质过氧化的作用.中 医结合杂志，1985，5：678—681.

[47]付蕾，李良晨，贾 陆，等.阿魏酸钠对动脉粥样硬化鹌鹑血中NO、LPO及 SOD生成的影响.河南医学研究，2000，9：217—218.

[48]Kayahara H，Miao Z，Fujiwara G.Synthesis and biological activities of ferulic acid derivatives，Anticancer Res，l999 19：3763 - 3768.

[49]Kawabata K ，Yamamoto T，Hara A ，et al . Modifying effects of ferulic acid on azoxymethane-induced colon carcinogenesis in F344 rats.Cancer Lett，2000，157：15—2l [50]喻红，洪嘉玲，吴东方.阿魏酸钠对氧化LDL所致兔主动脉平滑肌细胞增殖的影响.中国中药杂志，1999，24：365—366.

[51]邓文龙，首乌降脂作用的临床观察[J]. 中草药，l987，18 (3) 42

[52]张九方，程学萱，仲肇书，等.动脉粥样硬化防治新途径初步探索[J].南京医科大学学报，l995，15(2)：333

[53]高凌云，何作云. 心脉神口服液抑制低密度脂蛋白体外氧化效应的 实验研究[J].第三军医大学学报，2003，25(10)：890.

[54]高凌云，何作云. 心脉神口服液对低密度脂蛋白介导的内皮细胞 分泌一氧化氮和内皮素—1的影响[J].中国微循环. 2002，6(3)：151.

[55]高凌云，何作云.心脉神口服液对氧化型低密度脂蛋白介导的内皮细胞ICAM—l表达变化的影响[J].重庆医学2003，32(1)：6.